中新網(wǎng)北京3月26日電 如果把大腦比作處于精密運轉中的自動(dòng)駕駛汽車(chē)，小膠質(zhì)細胞就像是車(chē)上關(guān)鍵的“智能車(chē)載維保系統”。當其中的核心原件——MEF2C基因出現故障時(shí)，原本的保護機制就會(huì )陷入混亂，如同汽車(chē)的控速系統失靈，會(huì )在加速時(shí)失控、速度飆升。此時(shí)小膠質(zhì)細胞切換到“狂飆”模式，引發(fā)神經(jīng)炎癥，這便是自閉癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。

　　北京時(shí)間3月25日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Immunity》發(fā)表突破性研究，首次揭示控制小膠質(zhì)細胞“加速—控速”平衡的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)，并成功從2400多種化合物中篩選出能精準修復該系統的藥物小分子BMS265246。在動(dòng)物實(shí)驗中，這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復正常。這項發(fā)現不僅為學(xué)界深入理解細胞周期蛋白調控非分裂細胞功能提供了嶄新的實(shí)例，更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。

　　“車(chē)速控制系統”失靈引發(fā)的災難

　　“想象一下，如果自動(dòng)駕駛中的汽車(chē)控速系統失靈，加速時(shí)會(huì )發(fā)生什么？”丁勝用比喻解釋團隊的發(fā)現，“MEF2C基因就是小膠質(zhì)細胞行駛速度控制的核心元件之一，它通過(guò)一套精密的蛋白質(zhì)控制系統維持免疫平衡?！?/p>

　　研究團隊通過(guò)基因編輯技術(shù)，在實(shí)驗室培養的人源小膠質(zhì)細胞中敲除MEF2C基因。失去這個(gè)“車(chē)速控制系統核心元件”的細胞隨之陷入混亂，負責抑制過(guò)度反應的p21蛋白產(chǎn)量銳減，而本該被約束的CDK2激酶卻異?；钴S，這就好比控速系統的關(guān)鍵制動(dòng)環(huán)節失效。更糟的是，CDK2的過(guò)度活躍直接摧毀了RB蛋白。這個(gè)如同汽車(chē)“安全鎖”的關(guān)鍵分子一旦缺失，就會(huì )在小膠質(zhì)細胞被激活時(shí)徹底釋放NF-κB信號通路，繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規模爆發(fā)，如同自動(dòng)駕駛汽車(chē)在速控系統失靈時(shí)進(jìn)行加速，會(huì )橫沖直撞造成嚴重破壞。

　　正常小膠質(zhì)細胞像紀律嚴明的“衛兵”，保障了大腦中正常的神經(jīng)活動(dòng)。MEF2C缺失的細胞則會(huì )轉變?yōu)椤氨┩健?，對神?jīng)系統造成巨大破壞，分泌的炎癥物質(zhì)在正常水平的3倍以上，這復現了自閉癥患者腦部的典型病理特征。

　　從2404把“鑰匙”中尋找解藥

　　要阻止這場(chǎng)細胞層面的“暴動(dòng)”，關(guān)鍵在于修復失靈的“車(chē)速控制”系統。研究團隊構建了獨特的藥物篩選平臺，用熒光標記細胞狀態(tài)并結合人工智能分析，對2404種化合物進(jìn)行地毯式掃描。經(jīng)過(guò)多輪篩選，一個(gè)代號為BMS265246的小分子脫穎而出。

　　丁勝介紹說(shuō)，這個(gè)分子就像一把特制的鑰匙，能夠精準插入CDK2激酶的活性口袋。這個(gè)機制的調控不像傳統抗炎藥那樣全面壓制免疫系統，因此不會(huì )影響其他正常細胞功能。在細胞實(shí)驗中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時(shí)內恢復至正常范圍，且未出現細胞毒性。

　　研究團隊培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠。這些小鼠不僅表現出嚴重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過(guò)8周使用BMS265246治療，這群小鼠腦部的炎癥因子風(fēng)暴消退，開(kāi)始主動(dòng)嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著(zhù)提升。實(shí)驗顯示，藥物對小鼠沒(méi)有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學(xué)毒性等損傷。

　　重新定義腦疾病治療范式

　　在丁勝看來(lái)，過(guò)去30年，神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶，“而我們的發(fā)現是為這把獵槍提供了紅外瞄準鏡。CDK2是精確到分子坐標的治療靶點(diǎn)，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈”。

　　這個(gè)比喻的背后是雙重突破：理論上首次證明細胞周期調控蛋白能指揮非分裂細胞的炎癥反應，臨床上開(kāi)辟了“一藥多治”的可能性。丁勝表示，這一研究不僅深化了人們對小膠質(zhì)細胞免疫調控機制的理解，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準治療策略提供了科學(xué)依據。

　　該研究由清華大學(xué)藥學(xué)院、新基石科學(xué)實(shí)驗室等機構合作完成，并獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和北京市自然科學(xué)基金等資助。研究團隊計劃進(jìn)一步優(yōu)化BMS265246的藥效，并探索其在其他神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應用潛力。(完)